Şimdiki kentin olduğu bölgede MÖ 4. yüzyılda Antigonia adlı bir başka kent vardı. Seleukos kralı I. Seleucus Antigonia'yı tamamen yıktırdı. Aynı yerde tahta geçişinin 12. yılında, MÖ 22 Mayıs 300 tarihinde törenle yeni bir kentin temelini attı. Bu kentin inşasında Antigonia'nın artık malzemesi kullanıldı, Antigonia halkı yeni kente aktarıldı ve burası Seleukos Devleti'nin merkezi oldu. Seleukos'un babasının adına izafeten "Antiokheia" adını verdiği bu yeni kent, Seleucus tarafından aynı adla kurulan 16 kentten
